Metal Gear Solid: The Panthom Pain se passa cinco anos após um grave acidente em Ground Zeroes, Big Boss retorna de um coma e entra em um novo jogo de espionagem e mundo aberto. O jogo conta com novas missões, gráficos otimizados para a nova geração, e um gameplay intenso, característico da série.

O jogo conta também com novos inimigos que o usuário irá conquistar em missões de espionagens, com o elemento mundo aberto e muito mais. É possível viajar livremente pelo mapa gigante do game, caçando tesouros ou prosseguindo fielmente no modo história. O jogo possui um cenário bem ambientado e agora possui muito mais vida natural, como pássaros, animais terrestres, insetos e etc, que podem ser relevantes no modo stealth.